Effects of sacubitril/valsartan on cardiac function, mitochondrial quality and autophagy in a rat model with chronic mitral regurgitation

Abstract

Sacubitril/Valsartan (S/V), an angiotensin receptor blocker-neprilysin inhibitor (ARNi), has demonstrated beneficial outcomes in heart failure (HF) patients. However, the effects of the drug in mitral regurgitation (MR) condition are not thoroughly elucidated. The objective of this study was to investigate the effects of S/V compared with valsartan (Val) on cardiac function, mitochondrial quality and autophagy in a rat model with chronic MR. MR was induced in male, Sprague-Dawley, rats (n=24), while the other 6 rats underwent sham surgery. Four weeks post-surgery, the MR rats were randomly divided into 3 groups: MR (n=8), Val (n=7), and S/V (n=8); one rat was excluded from the study. Then, S/V (68 mg/kg: sacubitril 33 mg/kg and Val 35 mg/kg PO) or Val (35 mg/kg PO) was given daily via oral gavage for 8 weeks, while sham and MR rats received drinking water. Cardiac geometry and functions were measured at the end of the study by echocardiography. Thereafter, all rats were euthanized, the heart was immediately collected, weighed, and utilized for histopathology, mitochondrial quality assessment, and real time-PCR (autophagy-related genes expression). The results revealed that S/V and Val significantly alleviated left ventricular (LV) enlargement together with improved LV systolic function in comparison with MR (P

ซาคูบิทริล/วาลซาร์แทนคือสารต้านการทำงานของตัวรับแองจิโอเทนซินและยับยั้งการทำงานของเอนไซม์เนปพริไลซินที่มีประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลว อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาถึงผลของยาในภาวะลิ้นหัวใจไมทรัลรั่วอย่างละเอียด การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลของซาคูบิทริล/วาลซาร์แทนเปรียบเทียบกับวาลซาร์แทนต่อการทำงานของหัวใจ คุณภาพของไมโตคอนเดรียและกระบวนการกินตัวเองของเซลล์ในหนูแรทที่ถูกเหนี่ยวนำให้มีภาวะลิ้นหัวใจไมทรัลรั่วเรื้อรัง ภาวะลิ้นหัวใจไมทรัลรั่วถูกกระตุ้นให้เกิดขึ้นในหนูแรทเพศผู้จำนวน 24 ตัว ในขณะที่อีก 6 ตัวได้รับการผ่าตัดหลอก 4 สัปดาห์ภายหลังการผ่าตัด หนูที่มีภาวะลิ้นหัวใจไมทรัลรั่วถูกแบ่งโดยวิธีการสุ่มออกเป็น 3 กลุ่มย่อย ได้แก่ กลุ่มที่ไม่ได้รับยา (8 ตัว) กลุ่มที่ได้รับยาวาลซาร์แทน (7 ตัว) และกลุ่มที่ได้รับยาซาคูบิทริล/วาลซาร์แทน (8 ตัว) ในขณะที่หนู 1 ตัว ถูกตัดออกจากการศึกษา จากนั้นหนูได้รับยาซาคูบิทริล/วาลซาร์แทน (68 มกต่อกก ประกอบด้วย ซาคูบิทริล 33 มกต่อกก และ วาลซาร์แทน 35 มกต่อกก) และวาลซาร์แทน (35 มกต่อกก) โดยการป้อนทุกวัน วันละครั้งเป็นเวลา 8 สัปดาห์ ในขณะที่หนูในกลุ่มปกติและกลุ่มที่ไม่ได้รับยาได้รับการป้อนน้ำดื่ม โครงสร้างและการทำงานของหัวใจถูกประเมิน ณ จุดสิ้นสุดของการทดลองโดยการตรวจด้วยคลื่นเสียงสะท้อนความถี่สูง จากนั้นหนูทุกตัวถูกการุณยฆาต หัวใจถูกเก็บและชั่งน้ำหนักโดยทันที และนำไปประเมินผลทางจุลพยาธิวิทยา คุณภาพของไมโตคอนเดรียและการตรวจวัดปริมาณการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอที่เกี่ยวข้องกับกระบวน การกินตัวเองของเซลล์ด้วยสารเรืองแสงต่อไป ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าซาคูบิทริล/วาลซาร์แทน และวาลซาร์แทนสามารถลดภาวะหัวใจห้องซ้ายล่างโตร่วมกับทำให้การบีบตัวของหัวใจห้องซ้ายล่างดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่มีภาวะลิ้นหัวใจไมทรัลรั่ว (P